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            一粒中國抗癌新美性中文藥的誕生

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              中國首個自主研發抗癌新藥“澤佈替尼”獲美國食品藥品監督管理局批準  ,本土新藥“出海”實現“零的突破” ,本報采訪百濟神州研發團隊講述這背後的故事

              11月15日 ,很多人的微信朋友圈被一條消息刷屏:中國藥企百濟神州公司自主研發的抗癌新藥“澤佈替尼”(英文商品名:BRUKINSA  ?  ,英文通用名:zanubrutinib)通過美國食品藥品監督管理局(紐約州新增例FDA)批準  ,實現中國原研新藥出海“零的突破”  。

              癌癥 ,因早期難發現、晚期難治愈、易復發、死亡率高等特點 ,一直以來讓人們談癌色變  。對中國患者來說  ,進口抗癌藥的高昂價格  ,讓很多患者傢庭難以承受  。能否研發出中國人吃得起的抗癌藥  ,並惠及全世界患者  ,這是中國幾代制藥人的夢想  。經過多年艱苦努力  ,如今  ,中國制藥人做到瞭 。

              澤佈替尼為什麼行  ?百濟神州靠什麼堅持下來  ?

              超過八成患者病情總體緩解

              淋巴瘤  ,一組起源於淋巴造血系統的惡性腫瘤的統稱  ,是全球范圍內發病最多的惡性腫瘤之一  。據知名醫學雜志《柳葉刀》2018年的調查數據顯示  ,2012年淋巴系統惡性腫瘤全球發病人數約為45萬 。目前已知的淋巴瘤有套細胞淋巴瘤、華氏巨球和慢性淋巴細胞白血病等超過70種 ,其中套細胞淋巴瘤侵襲性較強  ,多數患者在確診時已處於疾病晚期  ,中位生存期僅為3至4年  ,患者面臨著疾病反復發作、耐藥後無藥可用、經濟負擔沉重等多重困境  。

              在澤佈替尼出現前 ,多數套細胞淋巴瘤患者隻能依靠化療 ,或用第一代靶向藥陰陽師物“伊佈替尼”治療  。該藥由美國強生公司推出  ,2013年11月獲美國FDA批準上市  ,2017年8月在中國上市 。替尼藥是一類小分子藥統稱 ,多是口服藥  ,和化療相比  ,使用小分子靶向藥的患者大多可以不用住院  。

              不過  ,伊佈替尼也存在很多局限  。作為澤佈替尼主要發明人之一  ,百濟神州高級副總裁、化學研發負責人王志偉博士介紹說  ,由於伊佈替尼在患者體內濃度存在局限  ,癌細胞可能逃脫藥物抑制  。該藥還可能抑制別的靶點(基因上的一個位點 。癌癥與基因突變有關  ,靶向藥有別於放化療的大面積殺傷  ,而是有針對性地抑制突變基因 ,防止癌細胞增殖擴散) ,帶來不必要的副作用  ,比如皮疹、腹瀉、房顫(持續性心律失常)等  。尤其是淋巴瘤患者年齡普遍較大  ,可能因為無法耐受這些副作用而停藥  。

              “澤佈替尼在治療套細胞淋巴瘤方面的療效具有突破性  。”作為百濟神州高級副總裁和全球研發運營生物統計及亞太臨床開發負責人  ,汪來用一組數據解釋這種“突破性”:在中國開展的多中心2期臨床試驗中  ,復發難治性套細胞淋巴瘤患者在接受澤佈替尼治療後  ,總緩解率(即治療有效的病人比例)達84%  ,其中59%的病人病情完全緩解(即腫瘤完全消失)  。這項試驗中  ,平均持續緩解時間為19.5個月  ,平均隨訪時間為18.4個月  。這組來自中國的臨床試驗數據 ,因其體現出的突破性療效  ,成為澤佈替尼獲得美國FDA加速批準的重要參考  。

              參與臨床試驗的鄭州大學附屬腫瘤醫院副院長宋永平  ,向記者展示瞭一名75歲河南安陽套細胞淋巴瘤患者服藥前後的變化  。“2017年這名病人進入臨床試驗組時 ,脖子、腹股溝、腹腔都有很大的腫塊  ,感覺已經沒希望瞭;但是服用澤佈替尼3天後  ,身上腫塊基本消瞭 ,治療的副作用也很小  。現在這名病人已經用藥兩年多  ,病情持續緩解  ,最近還外出旅遊瞭 。”

              “一個單藥治療的試驗能獲得這麼好的效果  ,讓病人不花錢就能用上新藥、好藥 ,病人開心  ,我們作為臨床大夫也開心  。”主持澤佈替尼中國2期臨床試驗的北京大學腫瘤醫院大內科主任、淋巴瘤科主任朱軍說  。

              創造新藥研發的“中國速度”

              一粒創新藥 ,從開始研發到最終上市 ,就像是一次萬裡長征  。一般來說 ,其中環節包括發現或合成藥物分子、進行藥理和毒理研究、開展臨床研究(包括1、2、3期臨床試驗)、新藥申報上市 ,以及上市後的研究  ,等等 。

              知名醫藥企業羅氏制藥提供的數據顯示  ,一種新藥的研發周期平均為12年 ,需要423位醫藥研究員進行多達6587次科學試驗  ,花費長達7百萬小時的辛勤工作  。在這種高風險、長周期的研發過程中  ,新藥研發的成功率不足1/10  。

              而澤佈替尼僅用瞭7年零5個月左右  ,創造瞭新藥研發的“中國速度”  。百濟神州是怎麼做到的  ?

              “我們始終相信科學  。”汪來說  ,澤佈替尼和伊佈替尼的根本差異在於藥物的分子結構  。對創新藥來說 ,化學結構不同  ,藥效完全不一樣 。

              團隊希望改變伊佈替尼抑制多個靶點的缺點  ,隻針對佈魯頓酪氨酸激酶(BTK ,治療B細胞相關的惡性血液腫瘤的重要靶點)  ,進行專一、長時間的深度抑制 ,這樣能夠使藥物在患者體內的濃度更高、殺滅癌細胞能力更強;同時  ,由於不會抑制其它靶點  ,引起的藥物副作用也較小  。

              要找到這條正確的路並不容易  。據汪來回憶  ,起初大傢在研究方向上拿不定主意;後來通過動物試驗  ,發現藥物療效取決於BTK  ,與其它靶點的抑制沒有任何關系 。年輕的母親下載百濟神州創始人兼科學顧問委員會主席王曉東一錘定音:要遵重科學  ,就做專一的BTK抑制劑  。

              王志偉至今仍記得當時團隊發太行山上電影在線現澤佈替尼分子時的情景:“有一次做完試驗後  ,一個同事發現一種化合物非常不穩定  ,很難分離 ,大傢花瞭很長時間解決問題;後來其中一個雙鍵還是不穩定  ,大傢又把這個雙鍵還原 ,產物才單一瞭  。”

              王志偉說 ,正是在多次失敗的試驗中 ,團隊不斷總結出有用信息和線索 ,最終從合成的500多個化合物中選定瞭候選分子  。

              新藥能否最終上市  ,臨床試驗是一道坎 。

              2014年 ,澤佈替尼首先在澳大利亞開展臨床試驗 。2016年7月起  ,澤佈替尼在國內14傢臨床試驗中心開展中國2期關鍵性臨床試驗  。在這項試驗中 ,患者治療後展現出的高德國確診超萬例緩解率  ,以及完善的試驗管理水平  ,成為澤佈替尼獲批的關鍵 。

              朱軍教授和宋永平教授領導的試驗中心在今年10月接受瞭美國FDA的現場核查  ,這是中國的臨驚雷床試驗基地第一次接受美國FDA現場核查 。結果顯示  ,無論是調研材料、倫理審查、病人入組條件、藥物情況都是“零缺陷”  。

              據瞭解  ,從2014年至今 ,澤佈替尼在全球啟動的臨床試驗已累計超過20項  ,覆蓋超過20個國傢  ,全球超過1600位患者接受瞭澤佈替尼治療 ,約400多位國際臨床專傢參與或主持瞭澤佈替尼的臨床試驗  。

              汪來說 ,這種全球化的臨床試驗體系  ,讓百濟神州能夠更好“走出去”  ,並開展全球運營  。

              做中國人吃得起的抗癌藥

              在醫藥領域流行這樣一句話:“靶向藥之所以昂貴  ,那是因為你買到的已經是第二顆藥  ,第一顆藥的價格是數十億美金  。”

              有統計顯示  ,一款新藥的研發資金約20億美元  。公開資料顯示  ,2017年和2018年  ,百濟神州公司研發費用分別為17億元和46億元 。

              創新藥投入巨大 ,必須要有外部穩定而持續的政策和市場環境 ,藥企才有勇氣“入局” ,並在較長周期裡回收成本  。

              “中國近年來持續深入的藥品審評審批制度改革和醫保支付制度改革  ,為本土新藥出海取得歷史性突破營造瞭有利的宏觀環境  。”百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱舉例說  ,此次澤佈替尼在中國進行的2期試驗  ,受試者全部為中國患者  ,最後能順利通過美國FDA核查  ,這直接得益於中國加入國際人用藥品註冊技術協調會 ,實現瞭中國與世界數據互認 ,避免瞭很多重復試驗 。

              2015年8月  ,國務院印發《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》  ,拉開瞭建立科學、高效的審評審批體系的藥政改革大幕  。多項政策利好促進瞭大批海外研發人才回流、資本註入  ,帶動瞭本土創新藥浪潮興起  。

              尤其是2017年10月中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》  ,明確提出改革臨床試驗管理、加快上市審評審批、促進藥品創新和仿制藥發展等措施 ,極大地鼓勵瞭本土創新 ,對中國創新藥追趕歐美起到巨大促進作用 。

              哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍自1988年第一次參加藥審到現在  ,見證瞭中國創新藥審批的進步  。他舉例說  ,在藥審速度上 ,2016年以前 ,國傢藥監局藥審中心完成一個新藥的審批時間是963天  ,到瞭去年  ,這個數字大約是300天 ,縮短瞭將近3倍 。“雖然與美國FDA批準周期相比依然有差距 ,但是中國進步已經很明顯瞭  。”

              馬軍說  ,近年來  ,中國生物制藥、細胞治療等領域都建立瞭標準  ,但藥審人員不夠、藥審專傢也欠缺  ,應該組織更大團隊  ,迎接中國創新藥物的新時代  。

              2018年8月和10月 ,百濟神州向中國國傢藥品監督管理局分別遞交瞭澤佈替尼針對治療復發或難治龍之谷性套細胞淋巴瘤和復發難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請  ,均被納入優先審評通道  。如果獲批  ,更多中國本土患者將直接受益  。

              一直以來 ,進口抗癌藥的高昂價格  ,讓很多中國患歐美理論在線電影免費者難以承受  。以伊佈替尼為例  ,該藥2017年在中國上市後 ,一盒90粒裝的零售價近5萬元  。2018年  ,國傢通過醫保談判  ,對17種靶向藥進行瞭大幅度降價改革  ,其中伊佈替尼在納入醫保後  ,降價至約1.7萬元  。如今在中國部分地區  ,伊佈替尼已進入醫保目錄  ,在醫保報銷後每盒售價依然需要7000元左右  。

              “由於市場情況和支付體系不同 ,澤佈替尼在美國的定價與中國定價會有顯著不同 。”吳曉濱表示  ,如果澤佈替尼在國內獲批上市 ,公司會根據中國實際情況與患者支付能力進行科學測算和定價  。同時將積極與醫保局等相關政府部門溝通 ,制定出更符合中國患者經濟能力的支付方式 。

              “‘百創新藥 ,濟世惠民’  ,做中國人吃得起的抗癌藥  ,是我們始終不變的目標  。”吳曉濱說 。(彭訓文)